Det nye prinsippet om kreftbehandling, har tjent Nobelprisen i 2018

Etter at Nobelkomiteen for to år på rad ble presentert i fysiologi eller medisin Prize for rent grunnleggende forskning, denne gangen han endelig levde opp til forventningene, og får prisen for kreft immunterapi. Premien vil dele amerikansk immunolog James Ellison og hans japanske motpart Tasuku Honjo. Valg komiteen overrasket ingen - i hvert fall, navnet James Ellison siste årene konsekvent faller inn i "short list" over de nominerte i henhold til journalister.

I 2016 Clarivate Analytics Agency, som er en prognose basert på siterte forskere, inkludert det til din liste over potensielle vinnere. Ellison Honjo utvikling og førte til fremveksten av et nytt prinsipp for behandling av ondartede svulster, basert på evnen til vårt eget immunsystem til å gjenkjenne og ødelegge kreftceller.

immunitet bremser

Jobbimmunceller, i dette tilfellet - T-lymfocytter på randen mellom "nedosledit" og "overvurder". For å opprettholde balansen og forhindre autoimmune sykdommer når cellene begynner å angripe feilaktig normale celler har lymfocytter en "gass" og "brems". Dette protein reseptorer på celleoverflaten, bindingen av hvilke visse molekyler eller ligander aktiverer eller inhiberer aktiviteten av immunsystemet til å ødelegge de potensielle "fiender".

Samlet er disse regulatorer kalles immunkontrollpunkterEller "Checkpoint". I hver gruppe av "sjekkpunkter" (stimulerende og immunitet inhibitorer) omfatter mer enn et dusin molekyler, men her vil vi se på to av dem - CTLA-4 og PD-1. Begge disse molekyler er de "bremser" av immunsystemet.

Cytotoksiske T-celler får informasjon om hva de trenger å ta hensyn, fra antigen-presenter Celler som "Vis" lymfocytter fragmenter av fremmedproteiner. For å aktivere lymfocyttene til tumorcellene, bør antigen-presenterende celle kontakt ikke bare med T-cellereseptoren, men med ko-stimulerende reseptor CD-28. I CD-28 er den "onde tvillingbror» CTLA-4, som samhandler med samme markør som CD-28, men tvert imot, den overveldende immunrespons - nemlig den T-celle-proliferasjon og produksjon av signalmolekyler som er ansvarlige for gjennomføring av immun respons. Hvis "slå av» CTLA-4, i CD-28 ikke vil være konkurransedyktig og det vil være aktivering av immunsystemet.

Ideen om at CTLA-4 opptrer "brems" av immunitet, hører, inkludert Ellison. I 1994 medlemmene i sitt laboratorium ved University of California i Berkeley gjøre denne reseptoren i jakten på medisiner mot autoimmune sykdommer. Men Ellison hadde en annen idé: i stedet for å styrke CTLA-4, foreslo han å blokkere det ved anvendelse av spesifikke antistoffer, og således aktivere anti-tumor immunitet i mus karsinom. Egnede last - å administrere antistoffer inhiberte veksten av tumorer i mus. I tillegg herdede mus utviklet immunitet mot denne type av kreft - gjeninnføring av ondartede celler fører ikke til tumordannelse. Artikkel publisert med resultatene av eksperimentetEnhancement of Antitumor immunitet ved CTLA-4-Blockade i Science i 1996.

antistoffbehandling mot CTLA-4 inhiberer veksten av tumorer i mus. Endringer i tumorstørrelse i kontrolldyrene injisert med irrelevant for reseptor-antistoff er angitt ved hvite sirkler. Eksperimentelle grupper ble administrert en terapeutisk antistoff samtidig med tumorceller (svarte sirkler) eller på den syvende dag etter injeksjon av tumorceller (hvite firkanter).

Disse og lignende eksperimenter på CTLA-4 blokade forårsaket interesse i bransjen, og et par år senere tilnærmingen har blitt testet på mennesker. I 2011 av US Food and Drug Administration godkjent første medisinske medikamentell behandling rettet mot malignt melanom ved å inhibere immune "checkpoint" - ipilimumabYervoy Godkjenning History (Et monoklonalt antistoff som binder seg til reseptoren og gi det å operere). Så lenge dette er den eneste godkjente stoffet, for å arbeide med CTLA-4.

For dette arbeidet, Ellison var tildelt en rekke priser - blant dem, og Lasker Award, den mest prestisjefylte, etter Nobel i medisin, og Utsmykkingsfondet for Cancer Research Award, og utmerkelser fra ulike farmasøytiske selskaper. Vi kan si at Allison fra 2011 årlig motta noen award, så denne serien er over Nobel ganske naturlig.

Den andre "arm" av immunitet - PD-1 - kom til klinikken senere, selv om det ble åpnet flere år tidligere. Dette fortjener tilhører ansatt i Kyoto University i Japan Tasuku Honjo. Han og hans kolleger identifisertIndusert ekspresjon av PD-1, et nytt medlem av immunoglobulingensuperfamilien, ved programmert celledød PD-1-genet, funnet at det tilsvarende protein som tilhører immunglobulin superfamilien, og har vist at det er en eller annen måte er knyttet til celledød i tumorcellen modell.

Det faktum at PD-1 virker som en negativ regulator av immunitet, ble sattEngasjement av Pd-1 Immunoinhibitory Receptor av en roman B7 familiemedlem fører til negativ regulering av lymfocyttaktivering i 2000 alene. Videre er det i dette arbeidet ble det funnet en partner (ligand) PD-1 - et protein som er vel hete, PD-L1 (ligand av PD-1). Det har vist seg at kreftceller ofte produserer mye protein PD-L1 på overflaten. Ideen om at blokkering av både PD-1 og PD-L1, kan føre til aktivering av antitumor immunitet i mus ble bekreftet i publikasjonenPD-1 blokade hemmer hematogenous spredning av dårlig immunogene tumorceller med forbedret rekruttering av effektor T-celler 2005.

Allerede i 2006 ble det lansert den første kliniske studien i mennesker, derimot, ble den første anti-PD-1 stoffet godkjent nivolumabOpdivo Godkjenning History for behandling av kreft bare i 2014. Samtidig har det blitt godkjent og andre narkotika - pembrolizumabKeytruda Godkjenning History av selskapet Merck. Blant de typer kreft mot hvilken virkning av anti-PD-1-antistoff, - framdrift melanom, ikke-småcellet lungecancer, nyrecellekarsinom, Hodgkins lymfom, og andre.

Mekanismen for virkningen av inhibitorer av PD-1 og PD-L1. T-celle har på sin overflate en T-celle-reseptor (TCR) og PD-1-reseptoren, gjennom hvilken en lymfocytt samvirker med både den antigen-presenterende celle (APC), og med en kreftcelle, som har et protein PD-L1. Antistoffer som blokkerer både PD-1 og PD-L1, ikke gi en kreftcelle "slow down" immunrespons mot det.

Hva har endret seg i behandling av kreft

Inntil nylig, er cancerterapi basert på tre hovedprinsipper - kirurgi, bestråling av en tumor ved stråling og anticancer kjemoterapi, hvor målet er et relativt ikke-spesifikke, med få unntak, ødeleggelse av hurtig delende tumorceller med toksisk stoffer.

Imidlertid, i begynnelsen av XX århundre har forskere innsett at tumorcellene - det samme mål immunitet, bakterier og parasitter, og har tatt de første forsøk på å behandle svulster i aktivering av immunsystemet. Likevel, ideen om en anti-kreft immunitet i noen punkt nektet. De funn som er gjort i laboratorier Ellison og Honjo, radikalt endret dette synet, og terapi "Inhibitors sjekkpunkter", spesielt antistoffer mot PD-1 og PD-L1, er nå i forkant medisin.

"I klinisk onkologi er en av de største hendelsene i historien", - sier Avdelingsdirektør National Research Center of Pediatric hematologi, onkologi og immunologi heter Dima Rogachev Mihail Maschan. "Vi er først nå begynner å høste fordelene som brakte utviklingen av denne type terapi. Nå er det registrert fem (faktisk seks. - Ca.. Ed.), Denne gruppen av narkotika, og å utvikle det finnes dusinvis, om ikke hundrevis av molekyler som utnytter dette prinsippet. "

Hva er forskjellen mellom disse stoffene fra de mer tradisjonelle metoder for behandling? Som vist ved de første resultater fra kliniske studier på pasienter med en aggressiv form av melanom, den første godkjente terapi "checkpoint-inhibitor" øktLengste oppfølging av flest melanom pasienter behandlet med ipilimumab viser noen overleve opp til ti år overlevelse og en halv ganger sammenlignet med standard kjemoterapi. I tillegg er immunterapi tildelt til pasienter i tilfeller der standard kjemoterapi ikke har hjulpet eller sykdom returnert. For eksempel, blant hvilke typer cancer, for hvilken behandling er godkjent pembrolizumab - metastatisk lungecancer og hode- og halskreft. Mange pasienter med slike diagnoser kjemoterapi er ikke hjelpe.

"Det faktum at pasienter med omfattende tumorer, spesielt melanom, er nå en kombinasjon av disse Kontrollpunkt-inhibitorer av langtidsoverlevelse, dvs. faktisk herding kan oppnås i 30-40 prosent tilfellene. I visse andre svulster, også, veldig mye bedre resultater", - sier Mikhail Maschan. "Dette er begynnelsen på veien, men vi vet at mange typer svulster - og lungekreft, og føflekkreft, og noen andre som terapi demonstrert effektiviteten, men enda mer - der hun bare studert, forsket sin kombinasjon med konvensjonelle former for terapi. Antallet mennesker som har overlevd titusenvis av målt takket være denne behandlingen. "

ikke et universalmiddel

Dessverre, til tross for lovende resultater, terapi "checkpoint-hemmere" hjelper ikke alle. For eksempel, et protein PD-L1 uttrykt av kreftceller ikke alle mennesker, fordi immunterapi rettet mot det vil ikke fungere hvis det ikke er protein. Det er dokumentert at denne type behandling som er best for å hjelpe pasienter som har en eller annen grunn øket sannsynligheten for mutasjoner i DNA, inklusive, under påvirkning av tobakksrøyk eller stråling. For eksempel, den allerede nevnte pembrolizumab anbefalt som en terapi ikke drives eller metastatiske tumorer hos pasienter med svekket DNA-reparasjon. Dette er den første hendelse i kreftterapi når medikamentet anbefalesTissue uavhengig kreft narkotika blir fast-track godkjennelse fra amerikanske regulator for behandling av tumorer bare basert på tilstedeværelsen av visse mutasjoner, uavhengig av tumortypen.

"Kreft - hundrevis om ikke tusenvis av forskjellige sykdommer, og hver sine egne mekanismer og molekylære stier som mens du arbeider, og ingen vil komme opp med et legemiddel som er effektivt i alle typer kreft i det hele tatt pasienter. Men disse medisinene hjelp i ulike typer svulster, fordi de ikke fungerer på nivå av individuelle prosesser i tumorceller, og på nivået av immunsystemet, "- sier Maschan.

I tillegg er behandling ikke uten bivirkninger. Først av alt, er den en autoimmun reaksjon, fordi de stoffer kan forårsake aktivering av immunsystemet, "avsky hunder med kjettinger," som Michael Maschan. Behandling "kontrollpunkt-inhibitorer" kan føre til betennelse av forskjellige organer. I tillegg narkotika fungerer godt på voksne, men fungerer ikke på barn. Endelig behandling av foreløpig veldig, veldig dyrt.

"Denne revolusjonen er i hovedsak berørt voksen onkologi, disse studiene i pediatrisk onkologi er ikke en revolusjon gjort, fordi barnas svulster biologisk konstruert annerledes, ser immunsystemet dem svært dårlig, - forklarer han Maschan. - I Russland offisielt godkjent for bruk tre medikamenter i denne gruppen. Men, dessverre, er prisen på en behandlingsforløpet ganske høy, det er målt i titusenvis av dollar i året. Men den russiske biofarmasøytisk selskap som arbeider med å utvikle lokale versjoner av disse stoffene, og det er sannsynlig at i nær fremtid vil de dukke opp på markedet til lavere priser. Jeg tror at dette kan forventes i et år -. Two "

les også

• 15 tegn på kreft som ikke kan ignoreres kvinner →
• 35 grunner til at vi er mer heldige enn våre foreldre →
• Medisinske prosedyrer, tidens som ikke er å glemme →