"Det viktigste for livet er døden": et intervju med epigenetikeren Sergei Kiselyov

Sergey Kiselev - doktor i biologiske vitenskaper, professor og sjef for Laboratory of Epigenetics ved Institute of General Genetics oppkalt etter N. OG. Vavilov russiske vitenskapsakademi. I sine offentlige forelesninger snakker han om gener, stamceller, mekanismer for epigenetisk arv og fremtidens biomedisin.

Lifehacker snakket med Sergey og fant ut hvordan miljøet påvirker oss og vårt genom. Og vi lærte også hvilken biologisk alder som er tildelt oss av naturen, hva dette betyr for menneskeheten og om vi kan gjøre spådommer om fremtiden vår ved hjelp av epigenetikk.

Om epigenetikk og dens innvirkning på oss

- Hva er genetikk?

Opprinnelig var genetikk dyrking av erter av Gregor Mendel på 1800 -tallet. Han studerte frø og prøvde å forstå hvordan arvelighet påvirker for eksempel fargen eller rynken.

Videre begynte forskere ikke bare å se på disse erter fra utsiden, men klatret også inne. Og det viste seg at arv og manifestasjon av denne eller den egenskapen er assosiert med cellekjernen, spesielt med kromosomene. Så så vi enda dypere, inne i kromosomet, og så at det inneholder et langt molekyl av deoksyribonukleinsyre - DNA.

Så antok vi (og senere beviste) at det er DNA -molekylet som bærer den genetiske informasjonen. Og da innså de at gener er kodet i dette DNA -molekylet i form av en bestemt tekst, som er informasjonsarvelige enheter. Vi lærte hva de er laget av og hvordan de kan kode for forskjellige proteiner.

Da ble denne vitenskapen født. Det vil si at genetikk er arv av visse egenskaper i en serie generasjoner.

— Hva er epigenetikk? Og hvordan kom vi frem til at genetikk alene ikke er nok til at vi forstår naturstrukturen?

Vi klatret inne i cellen og innså at gener er assosiert med et DNA -molekyl, som som en del av kromosomer kommer inn i delende celler og er arvet. Men tross alt dukker det også opp en person fra bare én celle, der det er 46 kromosomer.

Zygoten begynner å dele seg, og etter ni måneder dukker det plutselig opp en hel person, der de samme kromosomene er tilstede. Videre er de i hver celle, hvorav det er omtrent 10 i kroppen til en voksen.¹⁴. Og disse kromosomene har de samme genene som var i den opprinnelige cellen.

Det vil si at den opprinnelige cellen - zygoten - hadde et visst utseende, klarte å dele seg i to celler, deretter gjorde det et par ganger til, og deretter endret utseendet det. En voksen er en flercellet organisme som består av et stort antall celler. Sistnevnte er organisert i lokalsamfunn som vi kaller stoffer. Og de danner igjen organer, som hver har et sett med individuelle funksjoner.

Cellene i disse samfunnene er også forskjellige og utfører forskjellige oppgaver. For eksempel er blodceller fundamentalt forskjellige fra hår-, hud- eller leverceller. Og de deler seg stadig - for eksempel på grunn av påvirkning fra et aggressivt miljø eller fordi kroppen ganske enkelt har behov for vevsfornyelse. For eksempel mister vi hele 300 kg epidermis i hele vårt liv - huden vår slipper rett og slett av.

Og under reparasjonen fortsetter tarmcellene å være tarmcellene. Og hudceller er hudceller.

Cellene som danner hårsekken og gir hårvekst, blir ikke plutselig et blødende hodesår. Cellen kan ikke bli gal og si: "Jeg er nå blod."

Men den genetiske informasjonen i dem er fortsatt den samme som i den opprinnelige cellen - zygoten. Det vil si at de alle er genetisk identiske, men de ser forskjellige ut og utfører forskjellige funksjoner. Og dette mangfoldet av dem er også arvet i en voksen organisme.

Det er denne arven, supragenetisk, som er over genetikk eller utenfor den, som ble kalt epigenetikk. Prefikset "epi" betyr "ut, over, mer."

- Hvordan ser de epigenetiske mekanismene ut?

Det er forskjellige typer epigenetiske mekanismer - jeg vil snakke om to hovedmekanismer. Men det er andre, ikke mindre viktige.

Den første er standarden for arv av kromosompakning under celledeling.

Det gir lesbarhet for visse fragmenter av en genetisk tekst som består av nukleotidsekvenser kodet med fire bokstaver. Og i hver celle er det en to meter streng DNA, bestående av disse bokstavene. Men problemet er at det er vanskelig å håndtere.

Ta en vanlig to meter tynn tråd, krøllet til en slags struktur. Det er usannsynlig at vi finner ut hvor fragmentet befinner seg. Du kan løse det slik: vind tråden på spoler, og legg dem oppå hverandre i hulrom. Dermed vil denne lange tråden bli kompakt, og vi vil helt klart vite hvilket fragment av den som er på hvilken spole.

Dette er prinsippet for pakking av genetisk tekst i kromosomer.

Og hvis vi trenger å få tilgang til ønsket genetisk tekst, kan vi bare slappe av spolen litt. Selve tråden endres ikke. Men den er viklet og lagt på en slik måte at den gir en spesialisert celle tilgang til viss genetisk informasjon som er plassert, konvensjonelt, på overflaten av spolen.

Hvis cellen utfører blodfunksjonen, vil legging av tråden og spolene være den samme. Og for eksempel for leverceller, som utfører en helt annen funksjon, vil stylingen endre seg. Og alt dette vil arves i en rekke celledelinger.

En annen godt studert epigenetisk mekanisme som det er mest snakk om er DNA-metylering. Som jeg sa, er DNA en lang polymersekvens, omtrent to meter lang, der fire nukleotider gjentas i forskjellige kombinasjoner. Og deres forskjellige sekvens bestemmer et gen som kan kode for en slags protein.

Det er et meningsfylt fragment av en genetisk tekst. Og fra arbeidet med en rekke gener dannes cellens funksjon. For eksempel kan du ta en ulltråd - mange hår titter ut av den. Og det er på disse stedene at metylgruppene er lokalisert. Den utstående metylgruppen lar ikke synteseenzymer feste seg, og dette gjør også denne DNA -regionen mindre lesbar.

La oss ta uttrykket "du kan ikke ha nåde med å utføre". Vi har tre ord - og avhengig av plasseringen av kommaer mellom dem, vil betydningen endres. Det samme er med den genetiske teksten, bare i stedet for ord - gener. Og en av måtene å forstå betydningen deres er å vikle dem på en bestemt måte på en spole eller plassere metylgrupper på de riktige stedene. For eksempel, hvis "utfør" er inne i løkkene, og "benådning" er utenfor, vil cellen bare kunne bruke betydningen "ha barmhjertighet".

Og hvis tråden er viklet annerledes og ordet "utfør" er på toppen, så blir det en henrettelse. Cellen vil lese denne informasjonen og ødelegge seg selv.

Cellen har slike programmer for selvdestruksjon, og de er ekstremt viktige for livet.

Det er også en rekke epigenetiske mekanismer, men deres generelle betydning er plassering av skilletegn for korrekt lesing av den genetiske teksten. Det vil si at DNA -sekvensen, selve den genetiske teksten, forblir den samme. Men ytterligere kjemiske modifikasjoner vil vises i DNA, som skaper et syntakstegn uten å endre nukleotidene. Sistnevnte vil ganske enkelt ha en litt annen metylgruppe, som som et resultat av den resulterende geometrien vil stikke ut på siden av tråden.

Som et resultat oppstår et skilletegn: "Du kan ikke henrettes, (vi stammer, fordi det er en metylgruppe her) for å ha barmhjertighet." Så en annen betydning av den samme genetiske teksten dukket opp.

Poenget er dette. Epigenetisk arv er en type arv som ikke er relatert til sekvensen til den genetiske teksten.

- Når vi snakker grovt, er epigenetikk en overbygning over genetikk?

Dette er egentlig ikke en overbygning. Genetikk er et solid grunnlag, fordi DNA fra en organisme er uendret. Men en celle kan ikke eksistere som en stein. Livet må tilpasse seg omgivelsene. Derfor er epigenetikk et grensesnitt mellom en stiv og entydig genetisk kode (genom) og det ytre miljøet.

Det gjør at det uforandrede arvelige genomet kan tilpasse seg det ytre miljøet. Videre er sistnevnte ikke bare det som omgir kroppen vår, men også hver nabocelle for en annen celle i oss.

- Er det et eksempel på epigenetisk påvirkning i naturen? Hvordan ser det ut i praksis?

Det er en rekke mus - agouti. De er preget av en blek rødlig-rosa pelsfarge. Og også disse dyrene er veldig ulykkelige: fra fødselen begynner de å bli syke med diabetes, har økt risiko for fedme, de utvikler kreft tidlig, og de lever ikke lenge. Dette skyldes det faktum at et bestemt genetisk element ble innlemmet i regionen til agouti -genet og skapte en slik fenotype.

Og på begynnelsen av 2000 -tallet satte den amerikanske forskeren Randy Girtl opp et interessant eksperiment på denne muselinjen. Han begynte å mate dem plantefôr rik på metylgrupper, det vil si folsyre og B -vitaminer.

Som et resultat ble avkomene til mus som vokste på en diett med mange vitaminer, pelsen hvit. Og vekten ble normal, de sluttet å lide av diabetes og døde tidlig av kreft.

Og hva var deres utvinning? Det faktum at det var en hypermetylering av agouti -genet, noe som førte til fremveksten av en negativ fenotype hos foreldrene. Det viste seg at dette kunne fikses ved å endre det ytre miljøet.

Og hvis fremtidige avkom støttes på samme diett, vil de forbli de samme hvite, lykkelige og sunne.

Som Randy Girtle sa, er dette et eksempel på at genene våre ikke er skjebne, og vi kan på en eller annen måte kontrollere dem. Men hvor mye er fortsatt et stort spørsmål. Spesielt når det gjelder en person.

- Er det eksempler på en slik epigenetisk påvirkning av miljøet på mennesker?

Et av de mest kjente eksemplene er hungersnøden i Nederland i 1944-1945. Dette var de siste dagene av den fascistiske okkupasjonen. Deretter avbrøt Tyskland alle matleveringsveier i en måned, og titusenvis av nederlendere døde av sult. Men livet fortsatte - noen mennesker ble fortsatt unnfanget i løpet av den perioden.

Og de led alle av fedme, hadde en tendens til fedme, diabetes og redusert levealder. De hadde veldig lignende epigenetiske modifikasjoner. Det vil si at arbeidet til deres gener ble påvirket av ytre forhold, nemlig den kortsiktige sulten hos foreldre.

- Hvilke andre eksterne faktorer kan påvirke epigenomet vårt på en slik måte?

Ja, alt påvirker: et stykke brød spist eller en skive appelsin, en røkt sigarett og vin. Hvordan det fungerer er en annen sak.

Det er enkelt med mus. Spesielt når mutasjonene er kjent. Folk er mye vanskeligere å studere, og forskningsdata er mindre pålitelige. Men det er fortsatt noen korrelasjonsstudier.

For eksempel var det en studie som undersøkte DNA -metylering hos 40 barnebarn av Holocaust -ofre. Og forskere i deres genetiske kode identifiserte forskjellige områder som korrelerte med gener som var ansvarlige for stressende forhold.

Men igjen, dette er en korrelasjon på et veldig lite utvalg, ikke et kontrollert eksperiment, der vi gjorde noe og fikk visse resultater. Imidlertid viser det igjen: alt som skjer med oss ​​påvirker oss.

Og hvis du tar vare på deg selv, spesielt når du er ung, kan du minimere de negative effektene av det ytre miljøet.

Når kroppen begynner å falme, viser det seg verre. Selv om det er en publikasjon der det står at vi kanskje i dette tilfellet kan gjøre noe med det.

- Vil endringen i en persons livsstil påvirke ham og hans etterkommere?

Ja, og det er mange bevis for dette. Dette er oss alle. Det faktum at vi er syv milliarder er et bevis. For eksempel har menneskelig levealder og antall økt med 50% de siste 40 årene på grunn av at mat generelt har blitt rimeligere. Dette er epigenetiske faktorer.

- Tidligere nevnte du de negative konsekvensene av Holocaust og hungersnød i Nederland. Og hva har en positiv effekt på epigenomet? Standardrådene er å balansere kostholdet ditt, slutte med alkohol og så videre? Eller er det noe annet?

Jeg vet ikke. Hva betyr ernæringsmessig ubalanse? Hvem fant på et balansert kosthold? Det som nå spiller en negativ rolle i epigenetikk er overflødig ernæring. Vi overspiser og er fete. I dette tilfellet kaster vi 50% av maten i søpla. Dette er et stort problem. Og ernæringsbalansen er en ren handelsfunksjon. Dette er en kommersiell and.

Livsforlengelse, terapi og menneskehetens fremtid

- Kan vi bruke epigenetikk til å forutsi fremtiden til en person?

Vi kan ikke snakke om fremtiden, for vi kjenner ikke nåtiden heller. Og å forutsi er det samme som å gjette på vannet. Ikke engang på kaffegrutene.

Alle har sin egen epigenetikk. Men hvis vi for eksempel snakker om forventet levealder, så er det generelle mønstre. Jeg understreker - i dag. Fordi vi først trodde at arvelige egenskaper ble begravet i erter, deretter - i kromosomer og til slutt - i DNA. Det viste seg at tross alt egentlig ikke i DNA, men heller i kromosomer. Og nå begynner vi til og med å si at på nivået til en flercellet organisme, med tanke på epigenetikk, er tegnene allerede begravet i en ert.

Kunnskap oppdateres stadig.

I dag er det noe som heter en epigenetisk klokke. Det vil si at vi har beregnet gjennomsnittlig biologisk alder for en person. Men de gjorde det for oss i dag, etter modellen til moderne mennesker.

Hvis vi tar personen i går - han som levde for 100-200 år siden - for ham kan denne epigenetiske klokken vise seg å være en helt annen. Men vi vet ikke hvilke, fordi disse menneskene ikke er der lenger. Så dette er ikke en universell ting, og ved hjelp av disse klokkene kan vi ikke beregne hvordan fremtidens person vil være.

Slike forutsigbare ting er interessante, underholdende og selvfølgelig nødvendige, siden de i dag gir et verktøy i hånden - en spak, som Archimedes. Men det er ingen støttepunkt ennå. Og nå hugger vi til venstre og høyre med en spak, og prøver å forstå hva som kan læres av alt dette.

- Hva er forventet levetid for en person i henhold til DNA -metylering? Og hva betyr dette for oss?

For oss betyr dette bare at den maksimale biologiske alderen som naturen har gitt oss i dag er omtrent 40 år. Og den virkelige alderen, som er produktiv for naturen, er enda mindre. Hvorfor det? Fordi det viktigste for livet er døden. Hvis organismen ikke frigjør plass, territorium og matområde for en ny genetisk variant, vil dette før eller siden føre til degenerering av arten.

Og vi, samfunnet, trenger inn i disse naturlige mekanismene.

Og etter å ha mottatt slike data nå, vil vi i løpet av et par generasjoner kunne gjennomføre en ny studie. Og vi vil sikkert se at vår biologiske alder vil vokse fra 40 til 50 eller til og med 60 år. Fordi vi selv skaper nye epigenetiske forhold - slik Randy Girtl gjorde med mus. Pelsen vår bleker.

Men du må fortsatt forstå at det er rent fysiologiske begrensninger. Cellene våre er fylt med søppel. Og i løpet av livet akkumuleres ikke bare epigenetiske, men også genetiske endringer i genomet, noe som fører til sykdomsutbrudd med alderen.

Derfor er det på høy tid å introdusere en så viktig parameter som gjennomsnittlig lengde på et sunt liv. Fordi usunt kan være langt. For noen starter det ganske tidlig, men på medisiner kan disse menneskene leve opptil 80 år.

- Noen røykere lever 100 år, og mennesker som lever en sunn livsstil kan dø i 30 -årene eller bli alvorlig syke. Er dette bare et lotteri, eller handler det om genetikk eller epigenetikk?

Du har sikkert hørt vitsen om at fyllikere alltid er heldige. De kan falle selv fra det tjuende gulvet og ikke gå i stykker. Selvfølgelig kan dette være. Men vi lærer om denne saken bare fra de fulle som overlevde. De fleste krasjer. Så er det med røyking.

Det er faktisk mennesker som er mer utsatt for for eksempel diabetes på grunn av sukkerforbruk. Venninnen min er lærer i 90 år, og hun spiser sukker med skjeer, og blodprøvene er normale. Men jeg bestemte meg for å gi opp søtsaker, fordi blodsukkeret begynte å stige.

Hvert individ er forskjellig. Det er akkurat det genetikk er nødvendig for - et solid fundament som varer hele livet i form av DNA. Og epigenetikk, som gjør at dette veldig enkle genetiske grunnlaget kan tilpasse seg miljøet.

For noen er dette genetiske grunnlaget slik at de i utgangspunktet er programmert til å være mer følsomme for noe. Andre er mer stabile. Det er mulig at epigenetikk har noe å gjøre med dette.

- Kan epigenetikk hjelpe oss med å lage medisiner? For eksempel fra depresjon eller alkoholisme?

Jeg skjønner ikke helt hvordan. Det var en hendelse som berørte hundretusenvis av mennesker. De tok flere titusenvis av mennesker, analyserte og fant at etter det, med en viss matematisk sannsynlighet, har de noe, noe de ikke har.

Det er bare statistikk. Dagens forskning er ikke svart -hvitt.

Ja, vi finner interessante ting. For eksempel har vi forhøyede metylgrupper spredt gjennom genomet. Hva så? Tross alt snakker vi ikke om en mus, det eneste problematiske genet vi kjenner på forhånd.

Derfor kan vi i dag ikke snakke om å lage et verktøy for målrettet innvirkning på epigenetikk. Fordi det er enda mer mangfoldig enn genetikk. For å påvirke patologiske prosesser, for eksempel tumorprosesser, undersøkes imidlertid en rekke terapeutiske legemidler som påvirker epigenetikk.

- Er det noen epigenetiske prestasjoner som allerede brukes i praksis?

Vi kan ta kroppscellen din, som hud eller blod, og lage en zygotecelle av den. Og fra det får du deg selv. Og så er det kloning av dyr - tross alt er dette en endring i epigenetikk med uendret genetikk.

- Hvilke råd kan du gi leserne av Lifehacker som epigenetiker?

Lev for din glede. Du liker bare å spise grønnsaker - spis bare dem. Hvis du vil ha kjøtt, spis det. Det viktigste er at det beroliger og gir deg håp om at du gjør alt riktig. Du må leve i harmoni med deg selv. Og dette betyr at du må ha din egen individuelle epigenetiske verden og kontrollere den godt.